一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

德国临床审计师学术研究所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（原先）专门设计外科移植手术同步进行了系统设计概述，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有数万人死于前列腺癌，其发病赴援仍逐年上升，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肉食动物赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肉食动物赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，移植手术仍是外科移植手术的典范，但无论如何改良术式，意味着采用移植手术都很难进一步提升肉食动物赴援，必须借助专门设计外科移植手术手段。

系统设计靶向外科移植手术和抗病毒疗法已被表明有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可截肢前列腺癌的关的 II/III 期临床实验，以审计师（原先）专门设计外科移植手术对一般而言前列腺癌的。

专门设计外科移植手术

专门设计外科移植手术的临床实验主要集里在转移肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分临床实验针对一般而言 II 期患儿或 IV 期患儿。外科移植手术方式仅限于化学疗法、抗病毒外科移植手术、色氨酸、接种、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 药物（参见图 1）。

图 1 前列腺癌系统设计外科移植手术的拓展

1． 化学疗法

尽管反应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质前列腺癌的标准外科移植手术方案，里位肉食动物为 5.6～11 同月。由于既往学术研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 抗病毒外科移植手术

抗病毒疗法是通过此番患儿抗病毒系统设计、增强抗病毒此番来对抗击结核病，系统设计前景很差。由于前列腺癌是抗病毒原特质最强的结核病之一，近数十年该领域学术研究广泛， 1995 年色氨酸 a（IFNa）被核准运用于专门设计外科移植手术，2011 年开始抗病毒检查点药物逐渐兴起，这些抗病毒疗法有不够极低的反应赴援、不够少的后生肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 色氨酸

IFNa 外科移植手术中期前列腺癌的效果未得不到表明，FDA 核准 IFNa 运用于专门设计外科移植手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比较 测试（RCT），该测试表明极低浓度 IFNa 都能延长无罹患肉食动物（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相较相当大（n = 280）且学术研究表明药物毒特质很强。不久的 RCTs 和其他学术研究都未能表明 IFNa 能延长远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物发挥效用争议的另一个主因就是其比较严重的毒特质效用比较严重减小了患儿的肉食动物准确性。愿景学术研究应致力于标记受益于 IFN 外科移植手术的亚组群体，以防止无获益群体接受不必要的外科移植手术。迄今发现格氏试剂（IFN-a-2b）看来能延长 IIb/III-N1 期和水肿型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就同步进行或已进行的一般而言前列腺癌专门设计外科移植手术的 III 期临床实验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相比较掩蔽特质学术研究西端OS, RFS, QoL, 毒特质长时间R进行短时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹肌肉注射击

相比较1年极低浓度重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒特质

长时间

C

进行短时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹肌肉注射击

相比较

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 毒特质

长时间

F

进行短时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母肌肉注射击

相比较

1 年极低浓度重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒特质

长时间

R

进行短时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母肌肉注射击

相比较

临床实验

西端

OS, RFS

长时间

R

进行短时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹肌肉注射击和临床实验匹配纳武肌肉注射击

相比较

1 年纳武肌肉注射击和临床实验匹配伊匹肌肉注射击

西端

OS, RFS

长时间

C

进行短时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相比较

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 安全特质

长时间

C

进行短时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相比较

临床实验

西端

OS, RFS, 安全特质

长时间

C

进行短时间

2018

#

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-格氏试剂化，IFN-色氨酸，

OS-总肉食动物，RFS-无罹患肉食动物，QoL-肉食动物外科移植手术

2) 接种

前列腺癌接种可可借开放特质的抗病毒反应以阻止转移。前列腺癌蛋白质表达独有的关的抗击原，最理想的接种是能涵盖所有关的抗击原供抗击原递呈蛋白质（APC）标记并可借应有的抗病毒此番。早期抗击原异质特质和可借的抗病毒抑制效用相较较弱，此时接种可能不够好地发挥效用。

借助于自体蛋白质归因于的接种是典型的理论化外科移植手术，但制取这些接种耗时很长，这给同种异体接种的系统设计丢失了自由空间。既往临床实验表明迄今的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有害，而自体接种前景很差，2014 年 Wilgenhof 等借助于自体棒柱状柱状蛋白质（DC）外科移植手术 III/IV 期术后患儿，6.4 年里位随访期天后有 1/3 患儿后生肉食动物且将近 50% 的患儿存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

蛋白质毒特质 T 蛋白质关的抗击原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点激素药物，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制效用 T 蛋白质功能，进而削弱患儿自身的抗病毒反应。伊匹肌肉注射击可以阻绝 CTLA-4 效用，促进 T 蛋白质色氨酸和增殖。临床精神科须要警惕伊匹肌肉注射击的阿司匹林，最类似的不良反应仅限于腹泻、胃炎、内分泌系统设计亚硝酸盐（如垂体机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹肌肉注射击很大提升 III-IV 期患儿里位 OS，28.5% 的患儿病因得不到了遏制。因此国家药品监理（EMA）于 2011 年核准伊匹肌肉注射击运用于 III 和 IV 期不可截肢前列腺癌患儿的外科移植手术。迄今有数项临床实验仍在同步进行，以学术研究不同浓度伊匹肌肉注射击针对不同分段患儿的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序特质死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表层的 T 蛋白质共抑制效用激素。较长时间有组织里 PD-1 与其共价键 PD-L1 相辅相成后都能抑制效用过度的抗病毒此番，保持抗病毒耐受。前列腺癌蛋白质表达 PD-L1 都能抑制效用 T 蛋白质色氨酸和增殖，抗击 PD-1 抗击体都能阻绝这一效用。

相比伊匹肌肉注射击，抗击 PD-1 抗击体的阿司匹林较寡频发但毒特质相当，主要的阿司匹林仅限于腹泻、胃炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病因、细菌性、肝功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮俯毒特质反应。

2015 年 EMA 核准抗击 PD-1 抗击体纳武肌肉注射击和帕母肌肉注射击运用于外科移植手术不可截肢的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 核准为首系统设计纳武肌肉注射击和伊匹肌肉注射击外科移植手术中期前列腺癌。学术研究表明纳武肌肉注射击很大提升 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项关的临床实验比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体运用于可截肢中期前列腺癌患儿的，迄今测试仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

近 50% 的前列腺癌患儿发挥效用 BRAF 特异性，特异性与夏季时有关。此番的糖类激酶 BRAF 通过此番丝裂原色氨酸蛋白激酶（MAPK）渠道在蛋白质增殖里发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的色氨酸激酶。

学术研究表明 BRAF 药物威罗菲尼和达拉菲尼都能抑制效用 III-IV 期 BRAF 特异性的患儿归因于抗拒的此番，但 6～8 同月后患儿会用到青霉素和病因进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 便此番或 MEK 特异性（参见图 2）。

为首系统设计 BRAF 药物和 MEK 药物都能延长 PFS 和 OS，增加反应赴援。类似的药物亚硝酸盐仅限于关节痛、疲劳、痔疮、头痛和腹泻，BRAF 药物还能抑制效用俯损害，如肿胀、光敏、过度比如说，甚至皮俯。

图 2 BRAF 药物频发青霉素的基本概念

原先专门设计外科移植手术

原先专门设计外科移植手术不仅能提极低对等的预后，还能提升移植手术截肢赴援和局部遏制赴援，其都能通过追踪反应和术后病理同步进行审计师，对原先专门设计外科移植手术不此番的患儿可以改用不够恰当的处理过程。一般而言前列腺癌的原先专门设计外科移植手术还处在早期过渡阶段，以抗病毒外科移植手术居多，仅限于色氨酸、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，关的临床实验仍在同步进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准运用于外科移植手术中期前列腺癌。T-VEC 都能在蛋白质里解码并诱发这些蛋白质归因于粒蛋白质-巨噬蛋白质集落诱发因子（GM-CSF），当这些蛋白质乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）专门设计外科移植手术在中期前列腺癌的很差引发了广泛的关心，大家都在翘首欣慰 III 期临床实验的证明结果，鉴于以前测试掩蔽到的不良事件致使患儿社会生活准确性，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物准确性的审计师。

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编者： 汪宇慧